依据《国家科学技术奖励条例》和《广东省科学技术奖励办法》相关文件要求，对2023年度广东省科学技术奖申报项目进行公示，公示时间2023年10月18日-2023年10月28日。  

　　一、项目名称  

　　利用斑马鱼模型解析髓系细胞发育与疾病发生的机制研究  

　　二、主要完成人  

　　张文清、温子龙、张译月、徐进、李礼、黄志斌、刘伟、马宁  

　　三、主要完成单位及提名等级  

　　主要完成单位：南方医科大学，香港科技大学  

　　提名等级：自然科学奖一等奖  

　　四、项目简介  

　　髓系发育是一个多因子协同调控的动态过程。迄今为止，已发现转录因子、 表观修饰因子、 信 号通路以及微环境在造血组织形成中不可或缺。这些关键因子的紧密协调调控维持着正常造血细 胞的产生、迁移和分化，一旦这些关键因子表达异常则会导致血液细胞数量、分布和功能发生改 变，从而引起各种髓系细胞缺陷疾病。虽然，随着研究的进步，靶向治疗在多种血液疾病中取得 了很多令人鼓舞的成果。但尚有多种类型的髓系缺陷疾病缺乏靶向药物。究其原因是对于髓系细 胞发育及相关疾病的发生机制尚不清楚。申报团队经过15余年系列研究，取得了以下创新性成绩 ： 创新性成绩一、开发髓系细胞发育和行为的可视化工具。利用高分辨率成像系统在体时时动态深 入解析髓系细胞发育轨迹，是回答髓系发育和髓系缺陷疾病发生的细胞和分子机制提供有力工具 。但缺乏标记不同发育阶段髓系细胞的荧光报告转基因斑马鱼品系，阻碍了对于髓系细胞动态发 育行为学的深入理解。我们的研究为解决这一问题做出如下贡献：1.构建了能特异且清晰标记不 同发育阶段髓系细胞及其家族成员的转基因报告品系。2.基于该品系初步解析了髓系的巨噬细胞 和粒细胞对组织受损的应答和组织再生中的功能差别。 创新性成绩二、阐明髓系细胞分化和成熟的调控机制。细胞命运决定是如何在髓系前体细胞中发 生以及分化后的髓系细胞如何进一步发育成为功能性的天然免疫细胞（如巨噬细胞和粒细胞等） 仍未得到很好的回答。我们的研究为回答这一科学问题做出如下贡献：1.通过大规模ENU筛选获 得32种髓系缺陷突变体（J Genet Genomics, 2012）。2.通过精细调节相关转录因子在髓系前体 细胞中的表达水平，我们揭示了Runx1通过限制Pu.1表达的负反馈回路调节髓系前体细胞做出分 化成巨噬细胞或中性粒细胞的命运抉择（Blood, 2011）。3.发现著名造血干细胞调控因子c-Myb 除了会影响造血干细胞外，首次其与Cebp1和Runx1共同参与早期胚胎原始造血中性粒细胞成熟的 调控网络（Blood, 2016；JBC, 2021）。 创新性成绩三、建立髓系细胞缺陷疾病模型与药物筛选。髓系发育或功能异常所导致的髓系细胞 缺陷疾病严重危害人类健康。虽然靶向治疗在多种血液疾病中取得了很多令人鼓舞的成果，但尚 有多种类型的髓系缺陷疾病尚缺乏靶向药物。因此创建针斑马鱼髓系细胞缺陷疾病模型，并建立 和优化高通量药物筛选体系获取新的靶向候选药物具有很大的临床应用意义。我们的研究为解决 这一问题做出如下贡献：1.建立了多个髓系异常增生综合征（MDS）模型，为临床上相应基因缺 陷所致的髓系白血病提供了新的潜在靶向治疗方案（leukemia, 2012, 2021；Haematologica, 2 020；Cell Death Discov., 2022）；2.建立了一个骨硬化症（OP）及其骨折模型，为临床上破 骨细胞缺陷及其导致的骨折愈合障碍提供新的药物发现方法和治疗方案（J Genet Genomics, 20 20）。 本系列研究受到国内外同行高度评价，5篇代表性论文总影响因子（IF）75.044，单篇IF最高25. 476，总他引260次，单篇最高他引188次。被《Nat Rev Immunol》，《Immunity》，《Nature M edicine》，《Neuron》，《Development Cell》，《PNAS》，《Elife》等重要期刊论文引用。 团队中2人获“国家优秀青年科学基金”，1人获广东省“珠江学者”特聘教授、广东省“高等学 校优秀青年教师培养对象”及“广东特支计划青年拔尖人才”。团队承办了2011年 “第二届全 国斑马鱼学术研讨会”、国家自然科学委员会关于“2016年全国疾病动物模型专项研讨会”以及 中国动物学会/中国细胞生物学会/中国遗传学会2020年的“第5届发育生物学大会”等学术会议。  

　　五、主要完成人情况表  

　　1.张文清  

　　职称：教授  

　　工作单位：华南理工大学  

　　完成单位：南方医科大学  

　　主要贡献：对科学发现1、2、3做出了创造性贡献：1.利用髓系细胞发育和行为的可视化工具解析了髓系细胞在组织损伤和修复中的行为。2.通过ENU遗传筛选获取的髓系突变体，阐明髓系细胞分化和成熟的调控机制。3.建立了一个可用于高通量药物筛选的c-myb异常激活的髓系异常综合征模型。是代表性论文1、2、3、5的共同通讯作者，代表性论文4的主要作者之一。  

　　2.温子龙  

　　职称：教授  

　　工作单位：南方科技大学  

　　完成单位：香港科技大学  

　　主要贡献：对科学发现1、2、3做出了创造性贡献：1.提出开发髓系细胞发育和行为的可视化工具。2.发现RUNX1、PU.1和C-MYB在髓系细胞分化和成熟的调控机制。3.指导了髓系白血病斑马鱼模型的建立。是代表性论文1、3、4的共同通讯作者,代表性论文5的主要作者之一。  

　　3.张译月  

　　职称：教授  

　　工作单位：华南理工大学  

　　完成单位：南方医科大学  

　　主要贡献：对科学发现2、3做出了创造性贡献：1.提出通过大规模ENU筛选并获得了32种髓系缺陷突变体。2.发现C-MYB和CEBP1在髓系细胞分化和成熟的调控机制。是代表性论文2、4、5的共同通讯作者。  

　　4.徐进  

　　职称：教授  

　　工作单位：华南理工大学  

　　完成单位：香港科技大学  

　　主要贡献：对科学发现2做出了创造性贡献：1.提供了PU.1突变体影响巨噬细胞相关的数据。2.提出了C-MYB和CEBP1等多种因子对中性粒细胞发育的调控网络可能性。是代表性论文3、4的主要作者之一。  

　　5.李礼  

　　职称：研究员  

　　工作单位：中国科学院重庆绿色智能技术研究院  

　　完成单位：香港科技大学  

　　主要贡献：对科学发现1、2做出了创造性贡献：1.筛选鉴定了能够广泛标记髓系细胞不同发育阶段及其家族成员的coro1a因子,成功克隆了长度为7kb的coro1a的promoter，构建了能特异且清晰标记不同发育阶段髓系细胞及其家族成员的转基因报告品系。2.发现RUNX1、PU.1和在髓系细胞分化和成熟的调控机制。是代表性论文1、3的共同第一作者,代表性论文4的主要作者之一。  

　　6.黄志斌  

　　职称：副教授  

　　工作单位：华南理工大学  

　　完成单位：南方医科大学  

　　主要贡献：对科学发现2、3做出了创造性贡献：1.通过大规模ENU筛选并获得了32种髓系缺陷突变体。2.阐明C-MYB和CEBP1在髓系细胞分化和成熟的具体互作机制。3.建立髓系细胞缺陷疾病模型与药物筛选。是代表性论文2、4、5的共同第一作者。  

　　7.刘伟  

　　职称：副教授  

　　工作单位：华南理工大学  

　　完成单位：南方医科大学  

　　主要贡献：对科学发现2、3做出了创造性贡献：1.合作完成了通过大规模ENU筛选并获得了32种髓系缺陷突变体（负责筛选中性粒细胞突变体）。2.建立多个髓系发育缺陷白血病动物模型，并提供了新的潜在靶向治疗方案。是代表性论文5的第一作者，代表性论文2的主要作者之一。  

　　8.马宁  

　　职称：副教授  

　　工作单位：南方医科大学  

　　完成单位：南方医科大学  

　　主要贡献：对科学发现2做出了创造性贡献：1.合作完成了通过大规模ENU筛选并获得了32种髓系缺陷突变体（负责筛选巨噬细胞突变体）。是代表性论文2的主要作者之一。  

　　六、代表性成果目录  

　　论文1：Li L, Shi YQ, Zhang WQ*, Wen ZL*. Live Imaging Reveals Differing Roles of Macrophages and Neutrophils during Zebrafish Tail Fin Regeneration. The Journal of Biological Chemistry. 2012;287(30):25353-60.  

　　论文2：Wang K#, Huang ZB#, Zhao LF, Liu W, Chen XH, Meng P, Lin Q, Chi YL, Xu MC, Ma N, Zhang YY*, Zhang WQ*. Large-scale forward genetic screening analysis of development of hematopoiesis in zebrafish. J Genet Genomics. 2012 Sep 20;39(9):473-80.  

　　论文3：Jin H#, Li L#, Xu J, Zhen FH, Liu P, Zhang MJ, Zhang WQ*, Wen ZL*. Runx1 regulates embryonic myeloid fate choice in zebrafish through a negative feedback loop inhibiting Pu.1 expression. Blood. 2012; 119(22): 5239-49.  

　　论文4：Jin H#, Huang ZB#, Chi YL, Wu M, Zhou RY, Zhao LF, Xu J, Zhen FH, Lan YH, Li L, Zhang WQ, Wen ZL*, Zhang YY*. C-Myb acts in parallel and cooperatively with Cebp1 to regulate neutrophil maturation in zebrafish. Blood. 2016;128(3):415-26.  

　　论文5：Liu W#, Wu M#, Huang ZB#, Lian JW, Chen JH, Wang T, Anskar YH. Leung, Liao YL, Zhang ZH, Liu QF, Yen KY, Lin S, L I Zon, Wen ZL, Zhang YY*,Zhang WQ*. c-myb hyperactivity leads to myeloid and lymphoid malignancies in zebrafish. Leukemia. 2017;31(1):222-233.  

　　本材料公示期内（2023年10月18日-2023年10月28日），任何单位或个人对公示项目的创造性、先进性、适用性及推荐材料的真实性和项目主要完成单位持有异议的，可以书面形式向科技处提出，并提供必要的证明材料。为便于核实查证，确保实事求是、客观公正地处理异议，提出异议的单位或者个人应当表明真实身份，并提供联系方式。凡匿名异议和超出期限的异议，不予受理。  

　　特此公示。  

　　联系单位：中国科学院重庆绿色智能技术研究院科技处  

　　通讯地址：重庆市北碚区方正大道266号  

　　联系电话：023-65935678  

　　联 系 人：孙萌  

　　中国科学院重庆绿色智能技术研究院科技处  

　　2023年10月18日