在当今的医学研究领域，mRNA 疗法因其巨大的治疗潜力而备受瞩目。它在免疫治疗、蛋白质替代治疗、基因编辑和细胞重编程等方面展现出广阔的应用前景。然而，mRNA 疗法的临床应用面临着诸多挑战，其中最为关键的是如何实现高效、安全的 mRNA 递送。

近期，中国科学院重庆绿色智能智能技术研究院黄晓蓓副研究员团队联合西安交通大学周德重教授团队在 Advanced Materials 上发表了一篇突破性研究，开发了一种新型的“四合一”高度分支聚（β-氨基酯）纳米载体（O-LhPAEs），为 mRNA 递送和雾化治疗矽肺提供了全新的解决方案。

mRNA 疗法作为一种新兴的治疗手段，其核心优势在于能够直接在患者体内合成具有治疗作用的蛋白质。然而，mRNA 在体内的稳定性差、翻译效率低以及免疫原性高，严重限制了其临床应用。传统的 mRNA 递送系统，如脂质纳米颗粒（LNPs），虽然取得了一定的进展，但仍存在诸如制备过程复杂、体内分布不均等问题。因此，开发一种高效、安全且具有广泛适用性的 mRNA 递送系统显得尤为迫切。研究团队巧妙地将脂质纳米颗粒（LNPs）的关键组分整合到高度分支的聚（β-氨基酯）（O-LhPAEs）中，开发出了一种新型的“四合一”纳米载体。这种纳米载体不仅保留了 LNPs 的优势，还克服了其局限性。通过精确调控纳米载体的分支结构和化学组成，研究团队成功合成了60 种具有不同分支结构和化学组成的 O-LhPAEs，这些纳米载体包含了叔/季胺基团、胆固醇基团、两性离子物种和疏水烷基尾。高效递送与细胞摄取在细胞实验中，这种新型纳米载体展现出了卓越的 mRNA 递送效率。最佳的 O-LhPAE（20%b-3C-2P12）在 11 种不同类型的细胞中实现了高达 93.1% 的 mRNA 转染效率，包括上皮细胞、成纤维细胞、癌细胞、干细胞、神经细胞和星形胶质细胞。这表明 O-LhPAEs 具有广泛的细胞类型适应性，能够高效地将 mRNA 递送至多种细胞中。

体内分布与靶向性在体内分布研究中，O-LhPAEs/mRNA 复合物主要富集在脾脏中，而非肝脏。这一独特的分布特性对于减少非靶向效应和治疗非肝病具有重要意义。通过雾化给药，20%b-3C-2P12 能够在矽肺小鼠模型的肺部实现高表达 Tbx2 mRNA，有效恢复肺功能。这一发现不仅为 mRNA 递送提供了新的策略，也为矽肺等肺部疾病的治疗带来了新的希望。   

此外，O-LhPAEs 还展现出了良好的安全性和稳定性。在细胞实验中，大多数 O-LhPAEs 在转染后保持了较高的细胞活性，显著优于传统的 mRNA 递送系统。在体内实验中，经过多次雾化给药后，小鼠未出现明显的毒性反应，进一步证实了 O-LhPAEs 的安全性。结论与展望这项研究不仅为 mRNA 递送系统的设计和开发提供了新的思路，还为临床 mRNA 疗法的应用提供了有力的支持。通过进一步优化 O-LhPAEs 的化学组成和结构，有望开发出更高效、更安全的 mRNA 递送系统，为多种疾病的治疗带来新的突破。未来，这种新型纳米载体有望在更多疾病的治疗中发挥重要作用，为个性化医疗和精准治疗开辟新的道路。

该工作得到了国家自然科学基金、重庆市自然科学基金等项目的支持。

论文链接 DOI: 10.1002/adma.202414991

联系人

黄晓蓓 (huangxiaobei@cigit.ac.cn)

周德重 (dezhong.zhou@xjtu.edu.cn)

图1.“四合一”高度分支聚（β-氨基酯）（O-LhPAEs）设计示意图

图2. O-LhPAEs体外转染效率

图3. O-LhPAEs体内脾靶向性

图4. O-LhPAEs矽肺治疗效果评价