阿尔茨海默（老年痴呆）等神经退行性疾病已成为影响人民健康的重大社会问题。2020年我国启动了衰老与神经退行性变化机制的重大研究计划，旨在发展相关研究的新技术与新方法。2024年12月国家卫健委、发改委、科技部、财政部等15个部门联合印发《应对老年期痴呆国家行动计划（2024-2030年）》的通知，要求以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，实施健康优先发展战略和积极应对人口老龄化国家战略，坚持预防为主、防治结合，建立健全老年期痴呆防控体系。

目前阿尔茨海默临床诊断使用的PET成像等检测方法需要同时依靠精密设备和放射性荧光标记药物，会对人体造成伤害，并不适合进行早期、无伤害大规模筛查。而体外检测蛋白标志物技术可以解决上述局限性，实现对痴呆症的早筛查、早诊断和早干预。2023年底中国科学院发布128个急需解决的前沿科学问题和美国NIH发布的2023年15项最具亮点的基础研究，都明确了要发展蛋白标志物检测用于阿尔茨海默病的早期诊断。然而，阿尔茨海默病患者大脑Aβ蛋白标志物在临床期前10-25年就开始发生异常（Science Translational Medicine 2014, 5, 226ra30.），并且健康个体和阿尔茨海默病患者之间血清Aβ蛋白标志物浓度的差异通常小于5%（JAMA Neurol. 2014, 71, 1282. & 2019, 76, 1060.），致使阿尔茨海默标志物检测成为当下研究的焦点和难点。

近期，我院王亮团队联合中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所詹阳团队，基于多年的研究基础（Neuron. 2024, 112, 740. Nat Commun. 2024. 15, 1036. Materials Today Physics, 2024,42: 101370. Nano Letters 2025, 25, 1706.）共同开发了以纳米孔单分子检测技术为核心的阿尔茨海默生物标志物无标记、灵敏检测新方法。该方法利用蛋白电荷和结构差异，在单分子水平上对脑脊液和血液样本中的Aβ42, Aβ40, APP(669-711), Tau蛋白生物标志物进行了区分鉴定。同时，研究中结合商用ELISA试剂盒和脑斑块共聚焦成像，证实该方法可以通过直接检测阿尔茨海默转基因小鼠模型中脑脊液蛋白标志物，评估不同月龄老鼠大脑中Aβ42蛋白水平的变化。并且该方法对样本中不同Aβ蛋白标志物的检测灵敏度高于临床要求。目前研究还在进一步深入，旨在为临床阿尔茨海默病早期诊断提供技术支撑。

上述研究结果以“Multianalyte Nanopore Detection of Alzheimer’s Biomarkers: A Label-Free Platform with Improved Sensitivity and Range“为题发表在Advanced Healthcare Materials期刊。该工作得到了科技部国家重点研发计划、重庆英才以及深圳市脑疾病转化研究重点实验室、广东省基础与应用基础研究基金等项目的支持。论文链接https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202405058

图1：血液与脑脊液中阿尔茨海默蛋白标志物无标记、精准检测。